心血管王医生每天都在和各种各样的的心脏病患者打交道,那么怎么才能够及时发现心脏不好,身体都有哪些“求救信号”呢? 因为心脏不好有很多种情况,所以我们简单分类来回答几个最为常见的几种心脏疾病,以供大家参
三.血小板功能障碍的管理 糖尿病患者血小板激活和聚集增加,这与糖尿病引发的高血糖、胰岛素抵抗和血脂紊乱等代谢异常,细胞异常,内皮功能破坏和易栓环境有关。业已证实,糖尿病患者血小板表面受体P2Y、P2Y
一、风险评估 冠心病合并糖尿病的比例高,在美国35岁以上的冠心病患者中约有25%合并糖尿病。糖尿病是冠心病的等危症,是预测冠心病预后的一个重要的、独立的危险因素。业已证实,糖尿病患者发生冠心病的风险比非糖尿病患者高2-4倍,糖尿病患者死亡约有75%是由冠状动脉缺血引起的[1]。糖尿病合并冠心病者冠脉病变更为广泛、复杂,进展更加迅速,其中有1/4发生急性冠脉综合症,1/3经历心源性休克;与非糖尿病相比,发生死亡的风险显著增高,发生心脏猝死的风险也增加3倍,合并急性心肌梗死者住院期间死亡的风险也较非糖尿病者增加2-3倍[2]。此外,糖尿病不仅增加介入操作的难度和复杂性,而且也增加冠脉夹层、穿孔,无复流或慢血流、出血、造影剂肾损伤、支架内血栓和再狭窄的发生,是预测冠心病介入并发症的独立的风险因素。总之,冠心病合并糖尿病并不是两种疾病简单意义上的相加,它们在增加心血管病事件率和死亡率方面具有1+1大于2的协同效应,因此充分认识冠心病合并糖尿病的风险,加强对药物和血运重建措施的优化管理,对于最大程度地降低心血管病发病率、死亡率和改善预后具有重要意义。 二、代谢紊乱的管理 糖尿病和冠心病有共同的病因,二者均存在代谢紊乱,都与久坐的生活方式、高血压、肥胖、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗等心血管代谢危险因素有关;发病过程中均存在慢性炎症和氧化应激反应,换句话说糖尿病与冠心病存在共同的发病土壤。近年来,尽管心血管代谢危险因素的管理已取得了显著的进步,但是动脉粥样硬化性心血管疾病在全球范围内仍在蔓延并成为首位的死亡原因,这种现状与肥胖相关的胰岛素抵抗和2型糖尿病的流行和发展有关。研究表明,即使血糖水平不高,存在胰岛素抵抗者发生冠心病的风险也明显增加[3];胰岛素抵抗促进动脉粥样硬化的发生和进展期斑块的发展,其机制在于胰岛素抵抗不仅参与血脂紊乱、高血压和一系列的促炎反应,也干扰了血管内膜细胞包括内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞的胰岛素信号通路,这些因素共同参与了动脉粥样硬化的发生和不稳定斑块的发展[4]。与胰岛素抵抗相比,高血糖本身也有致动脉硬化作用,但弱于前者。因此,目前各国指南均建议加强心血管代谢危险因素控制和生活方式的改良。然而,针对2型糖尿病长达8年的研究(Steno-2)结果却显示,强化血糖控制和生活方式改良临床获益却十分有限,有一半的病人仍然发展为微血管病,24%的病人发生了心血管事件[5]。最近的ADVANC和VADTE研究均表明,强化血糖控制(HbA1c胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)及其降解酶(dipeptidyl-peptidase-IV,DPP-IV)抑制剂同以往降糖药相比显示出独特的多效性,即除具有降糖作用之外,还具有降低体重、降压、抗炎、保护内皮、抗动脉粥样硬化、增加左室功能和抗心肌缺血再灌注损伤等作用,同时还没有低血糖的风险[9],对于糖尿病合并冠心病者可能成为潜在的最优选的药物之一。糖尿病大血管并发症并没有作用[6,7],在accord研究甚至得出使死亡率增高的结果[8]。因此,糖尿病的治疗不能仅看降糖效果,而应更加关注对心血管事件的总体风险和死亡率的降低。最近上市的新型降糖药糖尿病大血管并发症并没有作用[6,7],在accord研究甚至得出使死亡率增高的结果[8]。因此,糖尿病的治疗不能仅看降糖效果,而应更加关注对心血管事件的总体风险和死亡率的降低。最近上市的新型降糖药 2型糖尿病患者存在混合型血脂紊乱,往往存在甘油三脂(TG)升高和低高密度脂蛋白(HDL)血症,因此目前以低密度脂蛋白(LDL)为首要治疗目标的他汀类药物疗效显然存在不足,而且某种程度上还增加新发糖尿病的风险,就美国而言,使用他汀治疗的糖尿病患者50%以上存在持续性TG升高和HDL降低[10]。贝特类药物具有降低TG、升高HDL作用,然而最近的FIELD研究显示,非洛贝特在降低2型糖尿病患者非致死性心梗和冠心病死亡的原始终点事件方面并没显示明显益处,但在降低心血管死亡、心梗、中风、冠状动脉和颈动脉再血管化的总体心血管事件(次级终点)方面具有一定疗效[11]。最近,针对腹型肥胖的大麻素CB1受体选择性抑制剂(以Rimonabant为代表)除具有降低腹型肥胖作用外,还具有降糖、降低胰岛素抵抗,调节血脂,抗炎,改善左室功能和具有一定的抗动脉粥样硬化作用[12,13]。但此类药物具有一定的中枢不良影响,未来随着无中枢副作用的CB1受体抑制剂研究的深入,有可能为糖尿病合并冠心病的治疗提供新的思路。 三.血小板功能障碍的管理 糖尿病患者血小板激活和聚集增加,这与糖尿病引发的高血糖、胰岛素抵抗和血脂紊乱等代谢异常,细胞异常,内皮功能破坏和易栓环境有关。业已证实,糖尿病患者血小板表面受体P2Y、P2Y12 、GPIb、GPIIb/IIIa和P选择素表达增加;同时也增加细胞内钙离子浓度,这增加了血小板脱颗粒和聚集;此外糖尿病也增加氧化/硝化应激,降低了血小板的抗氧化活性,这进一步导致了血小板的激活和聚集。上述这些因素不仅增加了冠心病的危险性,也与糖尿病发生急性冠脉事件和支架内血栓形成有关。因此,冠心病合并糖尿病的患者,更应加强血小板的管理。 糖尿病可降低抗血小板药物阿司匹林和ADP受体抑制剂的反应,削弱其抗血小板作用。ATT荟萃分析显示,阿司匹林降低糖尿病患者血管事件的比例明显低于非糖尿病患者(7% vs 22%)[14]。研究还证实,糖尿病和胰岛素抵抗患者对ADP受体抑制剂氯吡格雷的反应降低[15,16];在随机化、双盲的OPTIMUS研究[17]中,对糖尿病合并冠心病的患者采取氯吡格雷大剂量(150mg/天)和标准剂量(75mg/天)进行维持治疗,结果显示,大剂量组最大血小板聚集率明显低于标准剂量组,其中标准剂量组最大血小板聚集率均连续高于50%,这与PCI术后发生较高的缺血事件相关;关于支架内血栓的风险,有较多研究均已证实糖尿病患者明显高于非糖尿病患者[18],因此有人提出糖尿病是预示支架内血栓形成的独立危险因子。最近,OPTIMUS-3研究显示,冠心病合并糖尿病的患者使用普拉格雷1周(60mg负荷量+10mg/天的维持量)血小板抑制率和应答率优于高剂量的氯吡格雷(600mg负荷量+150mg/天的维持量)[19]。然而TRITON-TIMI 38研究却显示:与氯吡格雷相比,接受PCI治疗的中、高危ACS患者使用普拉格雷治疗可以明显降低心血管病死亡、非致死性心梗和非致死性卒中的复合终点事件以及支架内血栓发生率,但是却明显增高非冠脉搭桥相关性TIMI大出血事件的发生,在75岁以上老年人或体重小于60千克的低体重患者或者既往有中风史的患者,更没有看到净获益[20,21]。Ticagrelor是新型ADP P2Y12受体抑制剂,抗血小板作用优于氯吡格雷,且起效快、具有可逆性。最近,在有18,624名ACS患者参与的Ticagrelor的III期临床研究(PLATO)中,病人随机使用Ticagrelor(180mg负荷量+90mg 2次/天的维持量)或者氯吡格雷(300-600mg负荷量+75mg/天的维持量),结果显示,Ticagrelor治疗组12个月血管性死亡、心梗和卒中的原始终点事件发生率明显低于氯吡格雷治疗组((10.2% vs. 12.3%; p=0.0001),心血管死亡和PCI术后支架内血栓发生率也低于后者,非冠脉搭桥相关性TIMI大出血事件发生率两组间没有明显差别;在糖尿病亚组分析中,两组间在原始终点事件和主要出血风险方面没有明显差别[22]。 然而,糖尿病患者对GPIIb/IIIa受体抑制剂反应较佳。根据一项来自6个大规模临床试验的荟萃分析,与安慰剂相比,糖尿病合并急性冠脉综合症者采用GPIIb/IIIa受体抑制剂治疗,30天死亡率明显降低,而非糖尿病患者却无明显差别[23]。因此,对于合并糖尿病的中、高危急性冠脉综合症患者使用GPIIb/IIIa受体抑制剂可能会获得更佳的抗栓效果,但是却增加了出血的风险,降低了预后。最近使用的直接凝血酶抑制剂比伐卢定似乎带来了希望。著名的ACUITY研究显示,比伐卢定在降低非ST段抬高型急性冠脉综合症(NSTEACS)患者发生缺血性事件(死亡、心梗和非计划的血运重建)的效果方面与GPIIb/IIIa受体抑制剂相当,但发生出血性事件的风险却明显低于后者,在其糖尿病亚组分析中也得出类似的结果[24,25]。最近研究还显示,在接受择期PCI的冠心病合并糖尿病的患者中,单用比伐卢定治疗降低缺血性事件的能力和联合使用肝素+GPIIb/IIIa受体抑制剂组相当,发生出血的风险也低于后者[26]。 总之,糖尿病不仅增加心血管疾病的风险,而且会降低阿司匹林、ADP受体抑制剂等抗血小板药物的反应性。因此,对于冠心病合并糖尿病的患者在使用抗血小板治疗时应注意糖尿病和胰岛素抵抗对抗血小板药物的影响;对于高危的接受PCI治疗的冠心病合并糖尿病患者,可适当增加阿司匹林和氯吡格雷剂量,或考虑使用新型ADP受体抑制剂如普拉格雷、Ticagrelor,使用GPIIb/IIIa受体抑制剂可以获得更好的抗栓效果,但应注意出血的风险;最近使用的直接凝血酶抑制剂比伐卢定因为其在降低缺血性事件和发生出血的风险方面优于GPIIb/IIIa受体抑制剂和与肝素的联合,因此具有更好的使用前景。